Anticonceptivos orales: mitos y realidades sobre su uso

Introducción.

Los anticonceptivos han sido tema de continuos debates por distintos grupos religiosos y científicos. Por un lado surge el conflicto religioso a raíz de un “mandato divino” basándose en la Biblia, en el libro del Génesis, donde se asevera que Dios dice: “Sed fecundos y multiplíquense”. Con lo cual las personas de profunda convicción aseguran que esto en sí mismo, entre otras razones de afín índole, son justificación suficiente para evitar su uso.

Por otro lado surge la polémica de la “sobrepoblación mundial”, en donde los más radicales defensores de la anticoncepción artificial aseguran que es un método eficaz para disminuir la falta de recursos, el hambre, la desigualdad, etc. Sin embargo se ha visto que ninguno de los dos puntos de vista es realmente objetivo, pues a ambos escapan muchas veces en primer lugar a la individualidad del ser humano,  la visión integral (el aspecto biopsicosocial) el aspecto farmacológico (farmacocinética y farmacodinamia), de modo que se pierde nuevamente el centro de las decisiones terapéuticas, es decir el individuo. Esto tomando en cuenta que muchas veces el término anticoncepción puede resultar ambiguo y confuso, pretendiendo extrapolarse el beneficio de cierto método con el de otro diferente en naturaleza y composición (de barrera vs hormonal o quirúrgico).

Uno de los temas más interesantes y extensos en medicina es precisamente la endocrinología y farmacología, dos ramas que como veremos están estrechamente vinculadas a la hora de hablar de anticoncepción hormonal (que sin embargo no se restringe a las mismas). Precisamente el objetivo de este capítulo es discutir en la medida de lo posible, los puntos más importantes a tener en cuenta en cuanto a los beneficios y riesgos relacionados al uso de hormonales.

La historia de la anticoncepción es extensa,  así como el tipo de anticonceptivos, sin embargo no es el fin de este capítulo hablar al respecto y para ello remito al lector a otras referencias. Este capítulo estará exclusivamente encaminado a comentar los aspectos más sobresalientes y útiles en la práctica clínica.

TIPOS DE ANTICONCEPTIVOS ORALES.

Anticonceptivos orales combinados.

Son los más utilizados en EE.UU. y en México en ciertos sectores poblacionales. Se basan en una combinación de estrógeno y  progestágeno. Su eficacia teórica se considera cercana al 99.9% (estadística exclusivamente anticonceptiva). Existen varios tipos de formulación. Las concentraciones de éstos dos compuestos varía generando pulsos monofásicos, bifásicos y trifásicos, generalmente con un ordenamiento para 21 días que permiten la menstruación (aunque contienen 28 píldoras, las programadas para los últimos 7 días contienen compuestos inertes). En los monofásicos existe una combinación fija de estrógeno y progestina. Deben tomarse diario por 21 días dejando 7 días de “descanso”.

Los bifásicos y trifásicos contienen dos o tres diferentes tipos de píldora que contienen cantidades variable de ingrediente activo, con el fin de aproximarse a las concentraciones esperadas durante el ciclo menstrual, bajo el uso de estos compuestos, se espera que el cilclo menstrual sea muy regular y exacto.

La cantidad de estrógeno varía entre 20 a 50g, la mayoría contienen entre 30-35g que se consideran de “dosis baja” o píldoras “modernas”. Por el contrario la dosis de progestina es muy variable debido a la diferente potencia de cada compuesto. En general se usan dosis bajas  comparado con preparados antiguos, lo cual genera cierta polémica a la hora de extrapolar los posibles efectos adversos, como los comentados más adelante.

Anticonceptivos que solo contienen progestina.

Su eficacia teórica es del 99%. Preparaciones específicas incluyen la “minipíldora” con dosis bajas de progestina (350g de noredindrona) tomados diariamente sin interrupción. Implantes subdérmicos de acción larga con 216mg de norgestrel (incluso hasta por 5 años) o 68mg de etonorgestrel (hasta 3 años). Suspensión cristalina de acetato de medroxiprogesterona intramuscular (104mg o 150mg) que permite anticoncepción hasta por 3 meses. Si bien existen otros métodos de liberación no serán comentados para no perder el centro de la revisión. Estos se prefieren durante la lactancia, en mujeres mayores de 35 años o bien menores que sean fumadoras, sin embargo se debe tener mucho cuidado con los progestágenos de tercera generación(gestodeno y desogestrel) por su mayor riesgo de tromboembolismo (hasta 3 veces más alto). Otra indicación sería en aquellas mujeres con migraña (véase más adelante). Siempre es importante evaluar la tolerancia individual al compuesto, iniciando con uno de corta duración antes de proponer  uno de larga duración. 30,31

MECANISMOS DE ACCIÓN ANTICONCEPTIVA.

Anticonceptivos orales combinados.

Principalmente inhiben la ovulación  (Lobo y Stanczyk, 1994). En estudios clínicos se ha observado una supresión de los niveles de LH (con ausencia de su pico a mitad del ciclo preovulatorio) y FSH (por lo tanto existe una disminución endógena de producción de estrógenos y progesterona).  Además disminuyen los niveles de esteroides endógenos. Los preparados combinados logran esto con mayor eficacia que cuando se ulilizan de manera individual.

La progesterone dismininuye la frecuencia de pulsos de GnRH, con lo cual se evita el pulso preovulatorio de liberación de LH, escencial para la liberación del folículo maduro. Debido a que la liberación de LH requiere una frecuencia propia de pulsos, se cree que este es principal papel por el cual los progestágenos impiden la ovulación.

Al parecer los ACO disminuyen la respuesta hipofisaria a la GnRH. Los estrógenos además suprimen la liberación de FSH desde dicha glándula durante la fase folicular, lo cual aparentemente contribuye con la falta de desarrollo de folículos en usuarias de estos fármacos. La progestina también inhibe el pico de LH inducido por estrógenos a mitad del ciclo. También se ha observado que también se afecta el transporte a través de las trompas de Falopio. La progestina favorece la producción de moco cervical grueso y viscoso que reduce la penetración espermática y evita la implantación del cigoto (microabortivo).

Anticonceptivos que solo contienen progestina.

Las píldoras de progestina y los implantes son eficaces pero evitan la ovulación sólo en 60 a 80% de los ciclos. Su efecto ya fue comentado anteriormente.

CONTRAINDICA CIONES DEL USO DE ANTICONCEPTIVOS ORALES.

Absolutas.

La presencia de historia previa de enfermedad tromboembólica, cerebrovascular, infarto agudo al miocardio, enfermedad arterial coronaria, dislipidemia familiar. Cáncer de seno o del tracto reproductivo femenino conocido o sospechado. Sangrado vaginal anormal de origen incierto. Embarazo conocido o sospechado. Tumores hepáticos previos o actuales, deterioro de la función hepática.

Los riesgos cardiovasculares son especialmente altos en mujeres mayores a 35 años fumadoras intensas (más de 15 cigarrillos al día), incluso a dosis bajas.

Relativas.

Estas incluyen migraña, hipertensión, diabetes mellitus, ictericia obstructiva del embarazo o durante un curso previo de uso, colecistitis. Si se realizará cirugía electiva se recomienda suspenderlos semanas a un mes antes para evitar el tromboembolismo. Deben usarse con precaución en mujeres con historia de diabetes gestacional o miomatosis uterina.

IMPACTO DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES EN DIVERSOS ÁMBITOS FISIOLÓGICOS.

Efectos cardiovasculares.

Los nuevos preparados con “dosis hormonales bajas”, según dos estudios realizados (Burkman et al., 2004; Sherif, 1999), encontraron que en pacientes no fumadores, y sin otros factores de riesgo cardiovascular (vgr. Hipertensión o diabetes), no muestran un incremento significativo de riesgo para infarto agudo al miocardio o ictus. Existe un incremento del 28% del riesgo relativo de trombosis venosa profunda y tromboembolismo en mujeres con otros factores predisponentes, aunque parece bajo en aquellas que no los tienen. En mujeres fumadoras en cambio el riesgo es notablemente mayor (véase más adelante)(Castelli, 1999). Aparentemente los riesgos cardiovasculares no persisten tras ser descontinuados.1

Los estrógenos aumentan el HDL y disminuyen el LDL, en tanto las progestinas tienen los efectos opuestos. Algunos estudios recientes no han encontrado cambios significativos en estas moléculas lipídicas, pero se han observado incremento de los triglicéridos.1,18

Por otro lado se ha observado en modelos experimentales que los estrógenos y progestágenos tienen un efecto positivo sobre los vasos sanguíneos, pues aumentan el cociente elastina/colágeno incluso hasta 11 veces y disminuyen la expresión de metaloproteinasas, esto en comparación con los efectos de la testosterona que es contrario.25

Efectos metabólicos y endócrinos.

Varios estudios sugieren que los nuevos preparados pueden mejorar el perfil glucémico en algunos casos. Sin embargo otros refieren que aunque es menor la posibilidad con los nuevos preparados, pueden aumentar la resistencia insulínica.18

Se sabe que los estrógenos aumentan la síntesis hepática de numerosas proteínas, entre ellas las fijadoras de hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides sexuales. (Esto es de especialimportancia a la hora de interpretar resultados anormlaes durante el embarazo (elevación fisiológica de estrógenos y en alteración de las fracciones totales de las hormonas  en pacientes en tratamiento con ACO). En general sólo generan artefactos a la hora de interpretar los niveles hormonales séricos normales. Sin embargo un tema de especial importancia los constituye el uso concomitante de glucocorticoides, dado que los estrógenos aumentan el nivel total de los primeros (tanto unidos a transcortina, como libres en plasma) lo cual conlleva a mayor riesgo de efectos adversos. Igualmente puede producirse una interpretación falsamente normal de los niveles de cortisol en una paciente que cursa con insuficiencia corticosuprarrenal.34

Los efectos inmediatos de los estrógenos incluyen: náusea, vómito, mastodinia, aumentos de la presión arterial y depresión. Los progestágenos producen aumento del apetito, el peso corporal, irregularidades menstruales (oligomenorrea, amenorrea, spotting), acné y depresión.

En mujeres no fumadoras aumentan tanto la síntesis de factores procoagulantes como fibrinolíticos, con mínimo efecto sobre la homeostasis, a diferencia de las fumadoras en que se favorece el estado hipercoagulable (Fruzzetti, 1999).

Anticonceptivos y alteraciones electrolíticas.

Los anticonceptivos que contienen drospirenone (progestina) inhiben la excreción renal de potasio con el riesgo de hiperkalemia en mujeres con insuficiencia renal crónica.12

Beneficios establecidos y emergentes de los anticonceptivos.

En teoría disminuyen los embarazos no deseados (pues la eficacia de su uso es dependiente muchas veces de la usuaria), y por ende las tasas de aborto provocado, sin embargo las estadísticas son ambiguas a este respecto. Se ha observado que disminuyen la incidencia de enfermedades benignas en la mama y la formación de quistes mamarios. Tienen un efecto positivo sobre la densidad ósea (remito al lector a documentos especializados en este tema) , mejoran el acné, mejoran los cambios perimenopáusicos. Se ha sugerido que protegen contra la aparición de artritis reumatoide y miomatosis uterina, sin embargo lo último resulta contradictorio pues in vitro se sabe que estimulan el músculo liso (proliferación e hipertrofia). Otros beneficios se comentaron ya o serán abordados en forma separada debido a su trascendencia. 1,19

IMPACTO SOBRE DIVERSAS ENFERMEDADES.

Anticonceptivos e hipertensión arterial sistémica.

Un incremento leve de la tensión arterial ocurre en muchas de las mujeres en tratamiento con ACO. Sin embargo se ha observado un incremento significativo por encima de la percentila 95 hasta en 5% de las mujeres que además son obesas y rebasan los 35 años, que han sido tratadas con ACO por más de cinco años. Esto se ha visto como consecuencia de la expansión de volumen, el incremento de la síntesis hepática de angiotensionógeno (incremento del sustrato) con el correspondiente aumento de la actividad del eje renina-angiotensia-aldosterona. 15

Se ha visto un incremento del 10-15% de la tensión arterial en las mujeres previamente hipertensas.1

Anticonceptivos y eventos trombóticos y embólicos venosos.

Si bien el riesgo de trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar ha disminuido en forma considerable con los nuevos preparados orales combinados, persiste aún en grado importante en las mujeres usuarias de dichos fármacos. Esto se demuestra en estudios de cohorte realizados en los Estados Unidos a principios de los 80’ (en que ya estaban disponibles los preparados “modernos”) y en el Reino Unido a principios de los 90’, encontrando un riesgo relativo de TVP en 2.7 a 2.8 comparado con quienes no los utilizaban. Por otro lado un estudio realizado entre los 80’ y 90’ en Europa reportó un rango entre 2.1 y 4.4. 27,28 Algo que hay que tomar en cuenta es que el riesgo se modifica con la edad. De tal suerte que se ha observado que con los nuevos preparados cuando son usados por mujeres entre los 20 y 24 años se presentan 9 eventos por cada 100,000, comparado con 18 en cada 100,000 mujeres año entre los 40 y 44 años, aunque se ha visto el mismo patrón de incremento sin su uso (pero no en la misma magnitud). Esto es aplicable a mujeres sin otros factores de riesgo, sin embargo en aquellas con algún tipo de trombofilia, el riesgo aumenta hasta 33 veces (Mutación del factor V de Leiden cuyo basal es de 8 veces el riesgo de TVP).18 En 2001 la AHA publicó un interesante estudio donde efectivamente se corrobora el incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de eventos trombóticos con el uso de AO,27,28,29 donde se hizo incluso un análisis molecular de factores involucrados en la activación de la trombina debido a estas drogas.26 Estos hallazgos también lo corroboran los autores del Medical Knowlegde Self-Assessment Program, observando que el riesgo se incrementaba de 4 a 7 veces en aquellas que además tenían la mutación del factor V de Leiden o la G20210A de la protrombina.32 Se observó que el efecto era consistente incluso con dosis bajas de estrógenos (al menos hasta 2 veces de aumento de riesgo relativo.

En cuanto a los progestinas, se ha observado que el riesgo  trombótico, aumenta el doble con el uso de progesterona, medroxiprogesterona, desogestrel o gestodeno. 18,26 Esto se sabe es debido a que estimulan la expresión del receptor de trombina PAR-1.26 No es concluyente con levonorgestrel,  noretisterona, y norgestimato, que sin embargo no parecen incrementar el riesgo.

Anticonceptivos e infarto agudo al miocardio.

Como se comentó anteriormente el riesgo en usuarias es bajo antes de los 35 años si no tienen otros factores de riesgo. Por el contrario en fumadoras el riesgo se incrementa exponencialmente según el grado de tabaquismo y especialmente en presencia de otros factores de riesgo. El riesgo de un IAM puede incrementarse entre 3 a 11 veces. Se ha observado que aumenta sinérgicamente entre tabaco y hormonales tanto como 30 veces. 18

Otro factor de riesgo independiente es la hipertensión, según Croft et al, en mujeres hipertensas usuarias de ACO el riesgo se incrementa en 4. Sin embargo el reporte WHO refiere un incremento aún más dramático de riesgo hasta 17 veces.  20

Anticonceptivos y evento vascular cerebral.

El impacto de un evento vascular cerebral es tan grave que incluso en mujeres jóvenes la mortalidad puede ser de 20-30%. Además de los factores de riesgo cardiovascular conocido (el tabaquismo lo incrementa 3 veces, mientras que la HAS lo aumenta 4 veces), también se ha señalado la historia de migraña como tal. 21,22 Sin embargo en mujeres jóvenes usuarias de AO (preparados con < 50mg de estrógenos) sin estos factores de riesgo con un seguimiento adecuado el riego de presentar un EVC isquémico es bajo 21,22. Por otro lado el riesgo relativo en mujeres mayores de 35 años usuarias de AO y el tabaco aumentan el riesgo de EVC hemorrágico 3 veces. Si además se suma hipertensión, el riesgo aumenta considerablemente.

Anticonceptivos y enfermedades de transmisión sexual.

Las ITS han mostrado un importante resurgimiento en los últimos años tanto en número de casos como la dispersión de nuevos agentes infecciosos. Esto se ha visto favorecida en parte por los métodos tan seguros para anticoncepción, que sin embargo no constituyen una protección adecuada contra las infecciones (hablando de métodos que no son de barrera).

El impacto de esta situación ha resultado abrumador, dado que muchas infecciones pasan desapercibidas o bien el paciente reciben un tratamiento inadecuado, pudiendo dejar secuelas tan graves como esterilidad (hasta 60%), embarazo ectópico, así como las consecuencias propias de la patogenia de cada agente etiológico. Esto se ha visto en parte gracias al crecimiento importante de la industria sexual así como la desinformación que esparce.  Es importante por ello destacar que el papel de los anticonceptivos orales, nunca ha sido el de evitar contagios.

Aunque algunos estudios sugieren la protección contra infecciones agudas del tracto superior genital, en un estudio realizado en Francia se ha observado un incremento en la prevalencia de infección por Chlamydia (cervicitis) en los usuarios de píldoras anticonceptivas exclusivamente.16,17,18

Su consumo se ha relacionado en algunos estudios con el aumento en el riesgo de adquisición de VIH al favorecer conductas de riesgo, esto, al producir cambios en la mucosa vaginal haciéndola más susceptible 11.

Anticoceptivos y otras infecciones.

En un estudio publicado en el NEJM en el 2012 en mujeres jóvenes, se documentó un incremento de la incidencia en 0.7 personas año en aquellas que iniciaron un método anticonceptivo, especialmente se relacionó con uso de espermicidas. En contraparte sólo se encontró una incidencia de 0.07 personas año con mujeres posmenopáusicas. 14

Misceláneas.

Estudios de seguimiento y observacionales han encontrado un incremento del riesgo relativo de enfermedad de Crohn en usuarias de anticonceptivos orales en 1.4 veces.33

Anticonceptivos y cáncer.

Cáncer cervicouterino.

Existe evidencia epidemiológica que sugiere un incremento del doble en el riesgo de cáncer cervicouterino en las usuarias de píldoras anticonceptivas que por más de 5 años tienen infección por virus del papiloma humano (Moodley, 2004).1

Cáncer de mama.

En un metanálisis realizado a partir de datos obtenidos del  “Surveillance Epidemiology and End Results” (SEER) de la red del Instituto Nacional de Cáncer en EE.UU., reveló estadísticas alarmantes al comparar el riesgo del desarrollo de diversos cánceres a lo largo de la vida en comparación con el uso de anticonceptivos orales, dividiendo las poblaciones incluso por el tiempo de uso, observándose un aumento importante hasta del 50% en mujeres jóvenes en cáncer de mama.19 A continuación exponemos dichos resultados, incluyendo otros cánceres.

 Tabla III.

Debido a que el riesgo basal de cáncer (omnie mama) varían considerablemente, se dividieron en dos paneles con el fin de sopesar más o menos dichas diferencias (tabla IV).

El riesgo de cáncer de mama en mujeres durante la lactancia es muy bajo, el uso de estos fármacos aumenta el riesgo relativo en 1.1-1.2. Sin embargo no se ve afectado por la duración del uso, la dosis, el tipo de componente, la edad de inicio o la paridad. Además se ha visto que tras 10 años de descontinuar su uso, no se aprecian diferencias en la incidencia entre esta población y quienes nunca los usaron. Por otro lado un estudio realizado por Westhoff en 1999 reveló que en general el cáncer al que se asocian suele ser localizado y más fácil de tratar.1  Sin embargo esto no sucede con mujeres posmenopáusicas que estuvieron expuestas tanto a estrógenos sólos como combinados con progestágenos, si bien en el primer caso es mayor, se ha observado que en dicha población continúa latente y se incrementa con el tiempo de uso y con la edad según demuestran Graham y colaboradores en un estudio realizado en los años noventa.24

Cáncer de endometrio.

Se ha observado un descenso en la incidencia de cáncer de endometrio del 50% que dura incluso 15 años posteriores a haberlos descontinuado. Esto en aquellos que utilizan hormonales combinados. En el metanálisis comentado anteriormente, se observó una disminución de 54% y 66% respectivamente en usuarias de AO durante 4 y 8 años.19

Cáncer de ovario y colorrectal.

Otros cánceres que se ha visto disminuye su incidencia es el de ovario e incluso el colorrectal (Fernandez et al., 2001).1 Interesantemente en un estudio realizado en los años ochenta con 144 mujeres y publicado en el New England, Cramer y colaboradores encontraron que en la variedad epitelial del cáncer ovárico el beneficio se encontraba en mujeres entre 40 y 59 años que habían descontinuado su uso diez años atrás, no así en menores de esa edad.23

En cuanto al cáncer de ovario en general, según como se puede apreciar en la tabla III y IV, se ha observado una disminución de 40% y 51% entre las usuarias de AO durante 4 y 8 años respectivamente.19

Neoplasias hepáticas.

Existen reportes de incremento del doble de riesgo en desarrollo de adenoma hepático y carcinoma hepatocelular tras 4 a 8 años de uso, aunque son raros.1,19

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.

Anticonceptivos y psicotrópicos.

En algunas mujeres que padecen padecimientos psiquiátricos tales como depresión, trastorno bipolar o esquizofrenia, o bien afecciones neurológicas como algunas formas de epilepsia,  en que el uso de fármacos psicotrópicos o anticomiciales es indispensable para la mejoría de los síntomas, calidad de vida y rendimiento cotidiano, siempre es importante considerar métodos de anticoncepción eficaces y seguros, sobre todo por el riesgo de teratogénesis farmacológica o bien por la incapacidad que pueden generar dichos padecimientos en cuanto al control prenatal y postnatal. A este respecto, hay varias situaciones a tomar en cuenta.

El citocromo P450 es inducido por varios fármacos psicotrópicos, favoreciendo el aclaramiento metabólico de los anticonceptivos orales y la falla en su eficacia. Aquellos que inducen la isoenzima 3A4 se han asociado con aparición  de manchas cutáneas, sangrado o embarazo no deseado; estos incluyen estabilizadores del ánimo como carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato y modafinil. Inclusive la hierba de San Juan comúnmente usada como antidepresivo induce esta enzima.

Por otro lado la actividad hormonal puede incrementarse o prolongada por fármacos inhibidores del 3A4 tales como fluoxetina y talvez fluvoxamina 13.

Además los anticonceptivos orales por si mismos pueden inhibir en forma moderada las isoenzimas 1A2 y 2C19 y leve 2B6 y 3A4. Por ende pueden incrementar los niveles séricos y efectos adversos de: amitriptilina, bupropion, clordiazepoxido, clorpromazina, clozapina, diazepam, imipramina y posiblemente olanzapina. Algunas drogas cuyo aclaramiento se aumenta y por ende disminuye su efecto son nicotina, lamotrigina, ácido valproico. Interesantemente los niveles de lamotrigina se encontraron un 84% más elevados en la semana del ciclo mientras se utilizaba etinil estradiol, las fluctuaciones en dicha droga producidas por los anticonceptivos aumentan el riesgo de síndrome de Steven-Johnson, así como empeoramiento de los síntomas anímicos13.

Considerando la importante variabilidad y los riesgos potenciales, es necesario advertir a los pacientes de utilizar otros métodos de anticoncepción.

Bibl iografías.

1. Ellis R. Levin, Stephen R. Hammes. Section V. Hormones and Hormone Antagonists > Chapter 40. Estrogens and Progestins. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. Digital version.

11. Fauci et al. Human Immunodeficiency Virus Disease: AIDS and related Disorders. Harrison’s Principles of Internal Medicine, Chapter 189, Pg. 1513.

12. Allon M. Chapter 12 Disorders of Potassium Metabolism.  Primer on Kidney Diseases . Section 2 Acid-Base, Fluid, and Electrolyte Disorders. Pg. 114.

13. Autores varios. Psychotropic medications and oral contraceptives. Lentz: Comprehensive Gynecology, 6th ed.

14. Thomas M. Hooton, M.D. Uncomplicated Urinary Tract Infection. N Engl J Med 2012; 366:1028-1037March 15, 2012.

15. Michael Sutters, MD. Chapter 11. Systemic Hypertension. CURRENT Medical Diagnosis & Treatment 2012. Digital version.   

16. Erny R, Porte H. Sexually transmitted diseases (STD) and contraception. Fertil Contracept Sex. 1989 Jun;17(6):503-8.PubMed.

17. Kirkman R, Chantler E. Contraception and the prevention of sexually transmitted diseases.Br Med Bull. 1993 Jan;49(1):171-81. Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Manchester, UK.

18. McGregor JA, Hammill HA. Contraception and sexually transmitted diseases: interactions and opportunities. Am J Obstet Gynecol. 1993 Jun;168(6 Pt 2):2033-41. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver 80262.

19. 1.Burkman R, Schlesselman JJ, Zieman M. Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2004; 190(4 Suppl):S5–22.

20. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1997;349:1202-9.;

21. WHO. Ischaemic stroke and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1996; 348:498-505.;

22. Schwartz SM, Petitti DB, Siscovick DS, Longtreth WT Jr, Sidney S, Raghunathan TE, et al. Stroke and use of low-dose oral contraceptives in young women: a pooled analysis of two US studies. Stroke 1998; 29: 2277-84.;

23. Daniel W. Cramer, M.D., Sc.D., George B. Hutchison, M.P.H., M.D., William R. Welch, M.D., Robert E. Scully, M.D., and Robert C. Knapp, M.D. Factors Affecting the Association of Oral Contraceptives and Ovarian Cancer. N Engl J Med 1982; 307:1047-1051October 21, 1982.

24. Graham A. Colditz, M.B., B.S., Susan E. Hankinson, Sc.D., David J. Hunter, M.B., B.S., Walter C. Willett, M.D., JoAnn E. Manson, M.D., Meir J. Stampfer, M.D., Charles Hennekens, M.D., Bernard Rosner, Ph.D., and Frank E. Speizer, M.D. The Use of Estrogens and Progestins and the Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women. N Engl J Med 1995; 332:1589-1593.

25. Alaina K. Natoli, et al: Sex Steroids Modulate Human Aortic Smooth Muscle Cell Matrix Protein Deposition and Matrix Metalloproteinase Expression. AHA Journals Hypertension.2005; 46: 1129-1134.

26. Olaf Herkert, PhD; Herbert Kuhl, PhD; Jurgen Sandow, PhD; Rudi Busse, MD, PhD; Valérie B. Schini-Kerth, PhD. Sex Steroids Used in Hormonal Treatment Increase. Vascular Procoagulant Activity by Inducing Thrombin Receptor (PAR-1) Expression. Role of the Glucocorticoid Receptor. Circulation. 2001; 104: 2826-2831.

27. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet. 1996;348:977–980.

28. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control. Lancet. 1995;346:1575–1582.

29. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low estrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet. 1995;346:1582–1588.

30. Autores varios. La seguridad relativa de los anticonceptivos con progestágenos de tercera generación. Butll Groc 1995;8:13-6.

31. Autores varios. Choice of contraceptives. Med Lett Drugs Ther  1995;37:9-12.

32. Autores varios. Hematology and Oncology: Trombotic disorders. MKSAP15 Medical Knowlegde Self-Assessment Program. ACP 2010. Page 16.

33. Friedman S, Blumberg R. Chapter 295. Inflamatory Bowel Disease. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Disorders of the Gastrointestinal System. 18th Edition. Online AccesMedicine.

34. Jacobs J., Bijlsma J. Chap 60. Glucocorticoid Therapy. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. 2012,p. 898.